为催产素-血管加压素及其受体家族重新命名

撰文 | Qi

催产素（Oxytocin, OXT）或精氨酸血管加压素（arginine vasopressin/vasotocin, AVP/VT）作为激素或神经递质，可以通过各自的G蛋白偶联受体调节广泛的生物学功能，例如胎盘类哺乳动物的子宫收缩和泌乳，许多脊椎动物或部分无脊椎动物的体温调节、筑巢行为等。然而，在前基因组时代，不同物种的OXT和VT氨基酸的微小差异导致生化学家给它们及其受体以不同的名称，例如鸟类、爬行动物和青蛙中称为中催产素（mesotocin），远洋鱼类中的硬骨鱼催产素（isotocin）等。

先前有人假设OXT和VT是脊椎动物起源时发生的局部序列重复的产物【1】，但其受体的进化轨迹仍有争议。近期分别有观点提出编码OXT和VT受体的基因（以下简称为OTR-VTR）在圆口纲脊椎动物祖先中通过两轮全基因组复制进化而来，而另一种观点认为OTR-VTRs首先经由一轮由无颌类和有颌类共享的全基因组复制，再通过片段化复制进化而来。然而，这些不同的研究使用了高度碎片化的基因组装配和不一致的注释，并不能最终解决OTR-VTRs的进化问题。由此产生的各种基于生化和进化的术语导致了这些基因的直系同源学和旁系同源学的混淆，这同时也代表了基因命名中存在的一个共同问题。

近日，来自美国洛克菲勒大学的Erich D. Jarvis和Constantina Theofanopoulou 团队在Nature杂志上发表了一篇题为 Universal nomenclature for oxytocin– vasotocin ligand and receptor families 的文章，在这项研究中，作者对35个跨越所有主要脊椎动物谱系的物种进行了基因组分析，该发现支持OXT和VT是由局部重复产生的相邻旁系同源基因，通过脊椎动物起源附近的DNA转座因子推断出VT 保留了更多的亲本序列。此外，作者在脊椎动物中鉴定了六种主要的OTR-VTRs，并认为这六种受体都来自于一个单一受体，通过全基因组和大片段复制的组合，与无脊椎动物的共同祖先共享。基于上述进化关系，作者提出一种通用命名法——这些基因在脊椎动物中被赋予相同的直系同源名，而在脊椎动物之间被赋予相对的旁系同源名。

就这项研究的方法学而言，作者首先在所有基因组中用成对BLAST和BLAT分析法寻找了OXT、VT和OTR-VTR基因，分析了这些基因在种间和种内从微染色体到宏染色体的共线性，随后评估了共线性、序列同一性和基因家族树之间的一致性。

为了验证脊椎动物OXT可能是VT的串联复制的假设，作者寻找了已知可以驱动基因复制的DNA转座因子【1, 2】。作者仅在OXT周围发现转座因子，其他特征如内含子长度和GC含量等因物种而异。初步研究结果显示，OXT是一个VT的局部串联复制拷贝，出现在有颌类脊椎动物的分化之后，随后在内含子、GC含量、基因定位、易位和不同谱系中的进一步复制方面逐渐表现出差异。基于上述发现，作者提出一种通用命名法，其中OXT和VT可用于所有有颌类脊椎动物的这些基因，而VT用于所有无颌脊椎动物和密切相关的无脊椎动物。

除了OXT和VT之外，分析显示脊椎动物中有6个同源OTR-VTRs。有趣的是，不同物种的OTRs和VTRs存在共线性。为了评估受体的起源，作者通过将包含OTR-VTR基因的区域与来自四个独立研究的脊椎动物或脊索动物祖先的重构染色体进行比对来进行祖先分析，脊椎动物中含有OTR-VTRs基因的染色体片段全部映射回同一条重组染色体。

接下来，作者利用外显子核苷酸和氨基酸序列比对生成了脊椎动物受体基因家族的系统发育树，然后将修改的基于共线性的命名映射到“树叶”上。在上述发现的基础上，作者进一步提出了OTR-VTR基因的通用命名法，其根项跟随配体名称（如命名为OTR或者VTR），计数项（1A、1B、2A、2B和2C）跟随其进化史。

最后，作者在脊椎动物基因组进化两个相悖假设的背景下考虑了OTR-VTR进化的模型：一种是经历一轮全基因组重复和分段重复（图1左），另一种为两轮全基因组重复（图1右），而只有假设1才能更简明扼要的解释本研究的结果。

图1. 关于OTR-VTR基因进化的两个提出的假设

总的来说，这篇文章重新提出的基于进化的通用命名法将更有助于理解跨脊椎动物的研究，避免了由于前基因组时代的不同命名和不完整的基因组装配而造成的混淆，并可作为其他基因家族命名法的范例。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41586-020-03040-7

制版人：十一

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