胆管癌的精准治疗:当前策略和未来方向

胆管癌是一种起源于胆道的侵袭性恶性肿瘤，根据解剖位置可分为三种亚型：肝内胆管癌、肝周胆管癌和远端胆管癌[1]。近年来，尽管胆管癌治疗领域已经取得进展，但胆管癌死亡率仍然很高[2]。虽然手术可以治愈胆管癌，但大多数患者被诊断时已处于晚期，并不适合手术。细胞毒性药物化疗是治疗胆管癌的主要方法。随着业界对胆管癌分子特征的深入了解，出现了几种靶向和免疫治疗药物。本文中，亚利桑那大学血液-肿瘤学部主任Rachna Shroff教授和Shaunak Pandya研究员综述了胆管癌精准治疗的现有证据，并探讨了未来潜在的靶点。

胆管癌的治疗靶点

FGFR2

FGFR2融合已被确定存在于约10%的肝内胆管癌，可以作为治疗的靶点，口服FGFR抑制剂pemigatinib（佩米替尼）和futibatinib（福巴替尼）已被批准用于二线治疗[3,4]。FIGHT-202研究显示，在108例接受pemigatinb治疗的患者中，客观缓解率（ORR）为37.0%，中位无进展生存期（PFS）为7.0个月[3]。FOENIX-CCA2研究中，103例肝内胆管癌患者接受futibatinib治疗，ORR为42%，中位PFS为9个月[4]。目前，有几项临床试验（NCT03656536和NCT04093362）正在评估FGFR2抑制剂对比化疗在一线治疗中的疗效。此外，一项研究新型第二代FGFR2抑制剂RLY-4008的早期试验显示，在FGFR2抑制剂初始治疗的患者中ORR为52%，而在先前接受过FGFR2抑制剂治疗的患者中ORR为14%[5]。

IDH1

IDH1突变可在近15%~20%的胆管癌中发现，其靶向药物ivosidenib已被批准用于晚期胆管癌。此前一项Ⅲ期研究（ClarIDHy）显示，与安慰剂相比，ivosidenib治疗组的中位PFS（2.7 vs. 1.4个月，HR 0.37）有所改善[6]；中位总生存期（OS）也有所改善（10.3个月vs. 7.5个月），经交叉校正后，安慰剂组的总生存期更短（5.1个月）[7]。其他评估新型IDH抑制剂（LY3410738, FT-2102和HMPL-306）在胆管癌中作用的Ⅰ期研究（NCT04521686和NCT04762602）正在进行或已完成[8]。

BRAFV600E

在大约 5% 的胆管癌中可发现BRAF 突变，BRAF抑制剂dabrafenib（达拉非尼）和 MEK 抑制剂trametinib（曲美替尼）的联合疗法已获批用于 BRAF V600E突变患者的患者。该获批是基于Ⅱ期ROAR研究，该研究中，43例接受dabrafenib和trametinib治疗的胆道癌（BTCs）患者ORR为51%，中位PFS和OS分别为9个月和14个月[9]。目前尚没有其他BRAF/MEK抑制剂获得批准，但其他相关的试验（NCT03839342）正在进行。

NTRK和RET

NTRK改变和RET融合可能存在于极少病例，但这些是有用的靶点，可应用现有获批的治疗药物治疗。larorectinib和entrectinib被批准用于治疗TRK融合恶性肿瘤，selpercatinib被批准用于治疗RET融合阳性恶性肿瘤，尽管在这些研究中胆管癌仅占2%至4%[10-12]。

胆管癌精准治疗证据

免疫疗法

近年来，免疫检查点抑制剂在不可切除胆管癌治疗中的作用越来越大，多项随机对照试验正在进行以扩大这一作用（NCT04989218和NCT04941287）。在一线治疗中，度伐利尤单抗联合吉西他滨和顺铂是基于TOPAZ-1试验获得批准的，该研究显示，与安慰剂联合吉西他滨和顺铂治疗相比，度伐利尤单抗联合吉西他滨和顺铂治疗显示出可改善中位OS（12.8个月 vs. 11.5个月，HR 0.80）、 24个月OS率（24.9% vs. 10.4%）和PFS（7.2个月vs. 5.7个月）K[13]。EYNOTE-966研究也得出了类似的结果，在吉西他滨和顺铂的基础上添加帕博利珠单抗，结果显示出中位OS（12.7个月 vs. 10.9个月，HR 0.83）、24个月OS率（25.0% vs. 18.0%）和PFS（6.5个月 vs. 5.6个月）的改善[14]。TOPAZ-1试验中患者接受度伐利尤单抗作为维持治疗，而KEYNOTE-966试验中则将吉西他滨和帕博利珠单抗作为维持治疗。

微卫星不稳定性高（MSI-high）发生在不到2%的胆管癌中，而帕博利珠单抗被批准用于错配修复缺陷/MSI-H的患者的治疗，一项Ⅱ期研究显示，在22例胆管癌患者中ORR为41%，中位PFS为4.2个月[15,16]。帕博利珠单抗也被批准用于肿瘤突变负担≥10的患者，尽管这在胆管癌中罕见。PD-L1过表达作为生物标志物的作用尚不清楚，尽管TOPAZ-1和KEYNOTE-966研究显示，无论PD-L1表达如何，在化疗中添加检查点抑制剂都能提高生存期。

HER2

在乳腺癌、食道癌和结肠癌中，HER2扩增一直是一个有效靶点。抗 HER2 靶向治疗可能对胆管癌有益，一项研究表明，39例患者接受曲妥珠单抗和帕妥珠单抗治疗，ORR 为 23%，疾病控制率为 51%，中位 OS 和 PFS 分别为 10.9 个月和 4.0 个月[17]。Zanidatamab是一种靶向HER2的双特异性抗体，最近在41例BTCs患者中（HERIZON-BTC-69试验）显示出12%的ORR、9%的疾病控制率和12.9个月的中位缓解持续时间[18]。图卡替尼是一种口服 HER2 靶向酪氨酸激酶抑制剂，其与曲妥珠单抗的组合在 30 例 BTC 患者中也显示出疗效，ORR 为46.7%。中位缓解持续时间和 PFS 分别为 6.0 个月和 5.5 个月[19]。

MDM2-p53和PARP抑制剂

MDM2过表达导致p53肿瘤抑制的抑制，MDM2抑制剂BI-907828已被开发出来靶向这种相互作用。相关的早期Ⅰ期研究数据显示，少数患者（8 例）缓解良好，5 例患者部分缓解，2 例患者病情稳定[20]。Brightline-2是一项Ⅱ期试验，目前正在评估BI-907828在胆管癌（NCT05512377）中的疗效。PARP抑制剂已被批准用于治疗BRCA1/2突变的乳腺癌和卵巢癌，其在具有IDH突变的胆管癌中的作用正处于研究中（NCT03212274和NCT03878095）。

结论

目前，我们看到了晚期胆管癌精准治疗的快速发展，分子分析对于确定潜在的治疗方案至关重要。免疫治疗、FGFR2、IDH1和BRAF抑制剂均已获得批准，其他临床试验正在研究其他靶向疗法的疗效。对于同时接受综合生物标志物检测且被新诊断的患者，如果符合条件应接受免疫治疗和化疗。靶向治疗在难治性肿瘤治疗领域具有重要作用，有多种获批药物可以应用。随着下一代靶向疗法的出现，应鼓励患者参与临床试验，以继续推进该领域的药物开发。

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